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18 年前
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小智（松本梨花 配音）带着皮卡丘（大谷育江 配音），和同伴们继续前行在冒险的旅途之中。路上，一行人遇见了带着神奇宝贝胡巴（钉宫理惠 配音）的少女麦亚丽（中川翔子 配音）。胡巴能够制造出神奇的时空圆环，带领大家在不同的地点来回穿梭。
地处沙漠腹地的城市迪赛鲁西坦到了，曾经，在这里发生过一场声势浩大的神奇宝贝战争，亦是因为这场战争，这里才成为了干涸少水的沙漠。在这里，麦亚丽和哥哥巴尔扎（藤原龙也 配音）汇合了，让大家没有想到的是，巴尔扎竟然得到了封印着可怕神奇怪手的瓶子。在误打误撞之中，封印被解开了，那个曾经终结过迪赛鲁西坦的可怕怪兽重见天日，而它的真实身份，竟然是超胡巴（山寺宏一 配音）。。塔米（梅丽莎·麦卡西 Melissa McCarthy 饰）岁数不小，生活却越过越惨淡，一场意外让她失去了爱车，之后，在工作中又惨遭上司解雇。接二连三的打击和挫折让她心灰意冷，当她想要在丈夫身上寻求温暖和安慰时，却发现丈夫竟然有了情人，更让塔米崩溃的是，这位情人竟然就住在他们家隔壁。
人生走入了死胡同，塔米感到走投无路，正当她陷入绝望之时，她的外婆帕尔（苏珊·萨兰登 Susan Sarandon 饰）来到了塔米的身边。然而，帕尔的到来并没有给塔米带来快乐，因为帕尔是一个酗酒又粗鲁的老太太。帕尔让塔米带她去尼加拉瓜大瀑布旅行，就这样两人踏上了注定不会平静的旅途。。
